التحكم في العقل او السيطرة علي المخ
Brain Control
من الواضح أننا نحتاج إلى إجابات جديدة في الطب النفسي. ولكن كما قال الفيلسوف في العلوم كارل بوبر ، قبل أن نتمكن من العثور على الإجابات ، نحتاج إلى القوة لطرح أسئلة جديدة. وبعبارة أخرى ، نحن بحاجة إلى تكنولوجيا جديدة.
غير أن تطوير التقنيات المناسبة أمر صعب لأن دماغ الثدييات لا يمكن مقارنته في تعقيدها. إنه نظام معقد تتجمع فيه عشرات المليارات من الخلايا العصبية المتشابكة - ذات الخصائص المتميزة المتعددة الأبعاد وأنماط الأسلاك - مع الإشارات الكهربائية المحددة التوقيت والمحددة بدقة بالمللي ثانية ، بالإضافة إلى التنوع الغني من رسل البيوكيميائية. وبسبب هذا التعقيد ، فإن علماء الأعصاب يفتقرون إلى فهم عميق لما يقوم به الدماغ فعلاً - وهو كيف أن أنماط النشاط المحددة داخل خلايا دماغية محددة تؤدي في النهاية إلى إثارة الأفكار والمشاعر والذكريات. وبالتالي ، فإننا لا نعرف أيضًا كيف أن الفشل الجسدي في الدماغ ينتج اضطرابات نفسية متميزة مثل الاكتئاب أو الفصام. إن النموذج الحاسمي للاضطرابات النفسية - الذي يلقي بها من حيث الاختلالات الكيميائية والمستويات المتغيرة للناقلات العصبية - لا ينصف الدوائر العصبية الكهربائية ذات السرعة العالية في الدماغ. وقد كانت علاجات الطب النفسي تاريخياً متماثلة إلى حد كبير: فهي مفيدة للكثيرين ، لكن نادراً ما تضيء ، وتعاني من نفس التحديات مثل العلوم العصبية الأساسية.
في مقال في مجلة ساينتفيك أمريكان عام 1979 ، اقترح فرانسيس كريك الحائز على جائزة نوبل أن التحدي الرئيسي الذي يواجه علم الأعصاب هو الحاجة إلى السيطرة على نوع واحد من الخلايا في الدماغ مع ترك الآخرين دون تغيير. لا تستطيع المحفزات الكهربائية مواجهة هذا التحدي لأن الأقطاب الكهربائية هي أداة فجة للغاية: فهي تحفز جميع الدوائر في موقع الإدخال دون التمييز بين أنواع الخلايا المختلفة ، ولا تستطيع إشاراتها إيقاف الخلايا العصبية بدقة. الأدوية ليست محددة بما يكفي ، وهي أبطأ بكثير من سرعة التشغيل الطبيعية للدماغ. وتكهن كريك في وقت لاحق في المحاضرات بأن الضوء قد يكون له خصائص ليكون بمثابة أداة تحكم لأنه يمكن توصيله في نبضات محددة بدقة ، ولكن في ذلك الوقت لم يكن لدى أي شخص استراتيجية لجعل خلايا معينة تستجيب للضوء.
في هذه الأثناء ، في عالم بيولوجي بعيد عن دراسة الدماغ في الثدييات كما يبدو ممكنًا ، كان الباحثون يعملون على كائنات دقيقة لا يمكن اعتبارها إلا لاحقًا ذات صلة. قبل 40 عامًا على الأقل ، عرف علماء الأحياء أن بعض الكائنات الحية الدقيقة تنتج بروتينات تنظم مباشرةً تدفق الشحنة الكهربائية عبر أغشية الخلايا استجابة للضوء المرئي. تساعد هذه البروتينات ، التي تنتجها مجموعة مميزة من جينات "الأوبسين" ، على استخراج الطاقة والمعلومات من الضوء في بيئات الميكروبات. في عام 1971 اكتشف Walther Stoeckenius و Dieter Oesterhelt ، وكلاهما في جامعة كاليفورنيا في سان فرانسيسكو ، أن أحد هذه البروتينات ، bacteriorhodopsin ، يعمل كمضخة أيون أحادية المكونات يمكن تفعيلها لفترة وجيزة بفوتونات الضوء الأخضر ، وهي آلة جزيئية رائعة في الكل. استمر تحديد هوية أعضاء آخرين من هذه العائلة من البروتينات - هالورودوبوسين في عام 1977 و channelrhodopsins في عام 2002 - هذا الموضوع الأصلي من عام 1971 للسيطرة على الجين الواحد ، الكل في واحد.
في 20/20 بعد فوات الأوان ، كان الحل لتحدي كريك - وهي استراتيجية محتملة لتحسين أبحاث الدماغ بشكل كبير - كامنا في الأدبيات العلمية حتى قبل أن يعبّر عن التحدي. ومع ذلك ، فقد استغرق الأمر أكثر من 30 عامًا ، حتى صيف عام 2005 ، لتجمع هذه الحقول في تكنولوجيا جديدة (optogenetics) مبنية على جينات opsin الميكروبية.
Optogenetics هو مزيج من علم الوراثة والبصريات للتحكم في أحداث محددة بوضوح داخل خلايا محددة من الأنسجة الحية. ويشمل ذلك الاكتشاف والاندماج في خلايا الجينات التي تمنح استجابة الضوء ؛ كما يشمل أيضًا التقنيات المرتبطة بتوصيل الضوء إلى أعماق الكائنات الحية على أنها معقدة مثل الثدييات المتحركة بحرية ، لاستهداف حساسية الضوء للخلايا محل الاهتمام ، ولتقييم قراءات محددة ، أو تأثيرات ، لهذا التحكم البصري.
إن ما يثير اهتمام علماء الأعصاب في علم البصريات الوراثي هو التحكم في الأحداث المحددة ضمن أنواع الخلايا المحددة في أوقات محددة - وهو مستوى من الدقة يكون على الأرجح بالغ الأهمية للفهم البيولوجي حتى خارج علم الأعصاب. أهمية أي حدث في الخلية له معنى كامل فقط في سياق الأحداث الأخرى التي تحدث حوله في بقية الأنسجة ، الكائن الحي كله أو حتى البيئة الأكبر. على سبيل المثال ، يمكن لحدوث تحول في بضعة أجزاء من الألف من الثانية في توقيت إطلاق العصبون على سبيل المثال ، أن يعكس بشكل كامل تأثير إشاراته على بقية الجهاز العصبي. وقد كانت دقة التوقيت على نطاق ميلي ثانية داخل ثدييات السلوك ضرورية من أجل الرؤى الرئيسية لكل من وظائف الدماغ الطبيعية والمشاكل الإكلينيكية مثل باركينسون.
علم الوراثة ، الطب والطب النفسي
أظهر العمل الذي أجرته منظمة الصحة العالمية أن المرض النفسي هو المصدر الرئيسي للإعاقة في جميع أنحاء العالم من حيث سنوات الحياة المفقودة حتى الموت أو العجز. حتى مرض نفسي واحد ، هو الاكتئاب الشديد ، هو السبب الرئيسي للإعاقة في جميع أنحاء العالم بين النساء اللواتي تتراوح أعمارهن بين 15 و 44 عاما. لكن هناك الكثير من الوصمة (التي قد تكون ذات صلة بالسبب الذي يجعل السمع عن هذا الوباء مفاجئًا للكثير من الناس). لماذا الوصمة؟ السبب الرئيسي هو عدم فهمنا الجماعي. فكما كان تشخيص السرطان يحمل في يوم من الأيام وصمة عار أكثر مما هو عليه الآن (ربما بسبب الارتباك حول ما هو السرطان حقا "،" بسبب المخاوف المتعلقة بالعدوى أو حتى اللوم على السرطان في السمات الشخصية للمريض) ، وكذلك الافتقار إلى البصيرة في الأمراض النفسية تسهم في الوصم ، تباطؤ التقدم في هذه المشكلة الهائلة للصحة البشرية العالمية. هذا النقص في البصيرة ، للأسف ، هو عالمي: في جميع أنحاء المجتمع العالمي ، من أعضاء الجمهور العام إلى الأطباء النفسيين الأكثر نفوذاً وتطوراً ، لا نعرف ما هو المرض النفسي "هو" على مستوى أساسي.
كمثال واحد: ما هو الاكتئاب؟ على عكس حالة قصور القلب ، على سبيل المثال ، ليس لدينا نماذج جيدة لما يمثله الاكتئاب من خلل في الأعضاء. القلب عبارة عن مضخة ، ويتصل اختلال وظيفتها (إلى تقدير تقريبي من الدرجة الأولى) بضخها ، والذي يمكن فهمه وقياسه ونمذجته وتثبيته بسهولة. لكننا نفتقر إلى الفهم العميق لما يفعله الدماغ فعلاً ، وهذا يعني بالطبع أننا لا نفهم طرق فشله.
أواجه وجها لوجه مع هذا التحدي باستمرار. بالإضافة إلى إدارة مختبر أبحاث في قسم الهندسة الحيوية ، فأنا أيضًا طبيب نفسي ممارس ، وأتعامل مع المرضى بانتظام باستخدام مزيج من الأدوية والعلاج والتحفيز الدماغي الكهربائي أو المغناطيسي. بعد دراستي الجامعية في جامعة هارفارد ، حصلت على شهادتي الدكتوراه والماجستير في جامعة ستانفورد ، مع التركيز على الفسيولوجيا الكهربية المتزامنة والدراسات البصرية للدارة العصبية في الثدييات. بعد ذلك ، أكملت عملي في مجال الطب النفسي وزمالات ما بعد الدكتوراه في جامعة ستانفورد ، حيث طورت كطبيبة وطورت مهارات في دراسة السلوك الحيواني. على الرغم من أنني أستخدم أدوات حديثة (مثل التحفيز المغناطيسي عبر الجمجمة) كطبيب ، إلا أن هذه الأدوات لا تزال غير جيدة بما فيه الكفاية ، والأهم من ذلك ، لا تقدم رؤية عميقة للأمراض ، تسليط الضوء فقط (كما يفعل المرضى) لدينا قيود. أتذكر طالب جامعي شاب لامع يعاني من اكتئاب ذهاني ورعب من الأصوات غير المفهومة والأفكار الغريبة التي لا يمكن السيطرة عليها في ذهنه. أتذكر امرأة متقاعدة تعاني من الاكتئاب الشديد لدرجة أنها لم تستطع أن تبتسم ، وبالكاد تستطيع أن تأكل وألا تستجيب لأحفادها. إن عدم قدرتي على تفسير هذه التغييرات بطريقة علمية والاستجابة الفاشلة للأسف للعلاجات التي مر بها هؤلاء المرضى لم تترك ذهني أبداً. بالكاد قادرة على تناول الطعام وعدم الاستجابة لأحفادها. إن عدم قدرتي على تفسير هذه التغييرات بطريقة علمية والاستجابة الفاشلة للأسف للعلاجات التي مر بها هؤلاء المرضى لم تترك ذهني أبداً. بالكاد قادرة على تناول الطعام وعدم الاستجابة لأحفادها. إن عدم قدرتي على تفسير هذه التغييرات بطريقة علمية والاستجابة الفاشلة للأسف للعلاجات التي مر بها هؤلاء المرضى لم تترك ذهني أبداً.
بصفتي محققاً رئيسياً وطبيباً نفسياً في جامعة ستانفورد في عام 2004 (وبدعم من منحة جديدة من المعهد الوطني للصحة العقلية) ، تمكنت من تجميع وإطلاق فريق بحث لمعالجة التحدي التكنولوجي للتحكم العصبي الدقيق. وكما يحدث في كثير من الأحيان في العلوم ، فقد ساعدت حاجتنا الجماعية لأفكار جديدة في دفع تطوير التكنولوجيا الجديدة. كما يُطلب من المرء أن يفكر في عملنا في علم البصريات هنا يوفر فرصة للنظر في الآثار الأوسع للعملية العلمية.
تصدير الضوء على عقل الكائن الحي
للبيولوجيا تقليد استخدام الضوء للتدخل في الأنظمة الحية. لقد استخدم الباحثون منذ زمن طويل أسلوبًا خفيفًا يسمى CALI لتدمير البروتينات المحددة وبالتالي منعها ؛ كما استخدمت ليزر لتدمير خلايا معينة ، على سبيل المثال ، في الدودة Caenorhabditis elegans. على العكس ، أبلغ ريتشارد ل. فورك من مختبرات بل (في السبعينيات) ورافائيل يوست من جامعة كولومبيا (في عام 2002) عن طرق لتحفيز الخلايا العصبية مع أشعة الليزر التي عطّلت جزئيا الأغشية الخلوية. وفي الآونة الأخيرة ، استخدمت مختبرات Gero Miesenböck ، ثم في مركز Memorial Sloan – Kettering Cancer Center ، و Ehud Isacoff و Richard H. Kramer و Dirk Trauner ، وجميعهم في جامعة كاليفورنيا في بيركلي ، أنظمة متعددة المكونات لتعديل الخلايا المستهدفة بالضوء. . قدموا ، على سبيل المثال ،
ومع ذلك ، فإن تدمير البروتينات أو الخلايا محل الاهتمام يحد بوضوح من الخيارات التجريبية. والأساليب التي تعتمد على مكونات متعددة ، على الرغم من أنها أنيقة ومفيدة ، إلا أنها تنطوي على تحديات عملية ولم تشهد تطبيقًا واسعًا أو فائدة في الثدييات. كان من الضروري وجود تحول استراتيجي أساسي لاستراتيجية المكون الواحد. وكما تبين ، فإن هذه الاستراتيجية المكونة من عنصر واحد لم تكن قادرة على البناء على أي جزء من الأجزاء أو الطرق من المناهج السابقة ، بل استخدمت بدلاً من ذلك البروتينات الكلامية الواضحة الكل في واحد من الميكروبات: وهي بروتينات تسمى الآن بكتيريورودوبوسين halorhodopsins و halorhodopsins و channelrhodopsins.
بعد أن أصبح علماء البكتريا و الهالورودوبوسين معروفين بالعلوم ، في عام 2000 نشر معهد بحوث بحوث الحمض النووي في اليابان في كازا الآلاف من تسلسلات الجينات الجديدة من الطحالب الخضراء.Chlamydomonas reinhardtii . أثناء مراجعتها ، قام بيتر Hegemann ، ثم في جامعة ريغنسبورغ في ألمانيا ، الذي توقع أن Chlamydomonasسيكون لها قناة أيون تنشيط الضوء ، لاحظت اثنين من تسلسلات طويلة مماثلة لتلك التي ل bacteriorhodopsin. حصل على نسخ منها من كازوسا وطلب من جورج ناجل (الذي كان آنذاك محققًا رئيسيًا في فرانكفورت) اختبار ما إذا كان قد تم تشفيره بالفعل من أجل القنوات الأيونية. في عام 2002 ، وصف <هي Heمان> و <ناجيل> اكتشافهما أن أحد هذه المتواليات قام بترميز قناة غشائية أحادية البروتين تستجيب للضوء الأزرق: فعندما تضربها الفوتونات الزرقاء ، فإنها تنظم تدفق الأيونات المشحونة إيجابيا. وقد أُطلق على هذا البروتين اسم channelrhodopsin-1 ، أو ChR1. وفي السنة التالية ، قام ناجل وهيجمان (مع زملائهما ، بما في ذلك إرنست بامبرج في فرانكفورت) باستكشاف التسلسل الآخر وأطلقوا على البروتين المشفر"channelrhodopsin-2" أو ChR2. تقريبا في وقت واحد ، جون ل.الكلاميوموناس . إلا أن هذه الـ channelrhodopsins ـ وهو النوع الثالث من بروتين الأيونات الموصلة بالضوء المنفردة ـ لم يترجم على الفور إلى تقدم في علم الأعصاب أكثر من اكتشافات البكتريوروسيودوبسين والهالوروhodوبسينات في العقود السابقة. مرت عدة سنوات بلا هوادة بعد عام 2002 ، مثلما حدث منذ عام 1971.
وقد أخبرني عدد من العلماء أنهم كانوا قد فكروا في إدخال جينات أوبسين بكتيرية أو طحلبية في الخلايا العصبية ومحاولة السيطرة على الخلايا المتبدلة بالضوء ولكنها تخلت عن الفكرة. في الواقع ، كل شيء ممكن في علم الأحياء ، ولكن ما يمكن عمله بالفعل هو قصة أخرى في الواقع. مع وجود تحديات في التمويل ، والحاجة إلى مشاريع منخفضة المخاطر لدعم المهن المتدربة ، وغيرها من القضايا هناك عتبة عالية جدا للمخاطرة في العلوم الأكاديمية الحديثة. من غير المحتمل أن تقوم الخلايا الحيوانية بتصنيع بروتينات الأغشية الميكروبية بكفاءة أو بأمان ، وكان من شبه المؤكد أن تكون البروتينات بطيئة وضعيفة لدرجة تجعلها غير فعالة. علاوة على ذلك ، تحتاج البروتينات إلى وظيفة عامل مساعد إضافي - مركب مرتبط بفيتامين أ يسمى الكل - ترانسشبكية العين لامتصاص الفوتونات. كان خطر ضياع الوقت والمال أكبر من ذلك بكثير.
ومع ذلك ، بالنسبة لفريق البحث في الهندسة الحيوية الذي قمت بتجميعه في جامعة ستانفورد ، كان الدافع لتحسين فهمنا للدماغ في حالات الأمراض النفسية أكثر من كافٍ لتبرير مخاطر الفشل العالية للغاية. بصفتي محققًا رئيسيًا في جامعة ستانفورد في عام 2004 ، قمت بتشكيل فريق يضم طلاب الدراسات العليا الموهوبين بشكل استثنائي إدوارد بويدن وفنغ تشانغ (وهما الآن أساتذة مساعدين في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا) لمعالجة هذا التحدي. لقد قمت بإدخال قناة channelrhodopsin-2 في الخلايا العصبية في الثدييات من خلال التقنيات الراسخة لفيروس transfection ، أي عن طريق تقطيع الجين لـ ChR2 ونوع معين من المحول أو المحفز إلى متجه (مثل فيروس حميد) المادة الوراثية المضافة في الخلايا.
رغم كل الصعاب ، نجحت التجارب بشكل مثير للصدمة. فباستخدام ما هو أكثر من نبضات آمنة من الضوء المرئي ، حصلنا على تحكم دقيق وموثوق بالمللي ثانية على أنماط خلايا إطلاق إمكانات العمل ـ وهي أشباه الفلطية ، أو النبضات ، التي تمكِّن عصبونًا واحدًا من نقل المعلومات إلى آخر. في آب / أغسطس 2005 ، نشر فريقي التقرير الأول بأنه من خلال إدخال جين opsin جرثومي ، يمكن أن نجعل الخلايا العصبية تستجيب بدقة للضوء. وقد أثبت كل من Channelrhodopsins (وفي النهاية ، كما وجدنا ، bacteriorhodopsin من عام 1971 و halorhodopsins أيضًا) أنه قادر على تحويل الخلايا العصبية إلى أو إيقاف تشغيله ، بكفاءة وبأمان استجابة للضوء. لقد عملوا جزئياً لأن أنسجة الثدييات تحتوي على كميات قوية بشكل طبيعي من الشبكية العابرة للجميع - العامل المساعد الكيميائي الوحيد اللازم للفوتونات لتنشيط أوبسينات الميكروبات - لذلك لا يحتاج شيء إلى ما وراء جين جين (opsin gene) إلى إضافة إلى الخلايا العصبية المستهدفة. قدمت جينات opsin الميكروبية استراتيجية عنصر واحد طال أمدها.تحسين الطبيعة
لقد توسع عدد الأدوات البصرية البصرية ، إلى جانب تنوع قدراتها ، منذ ذلك الحين بسرعة بسبب التقارب الملحوظ بين البيئة والهندسة. المحققون يضيفون opsins جديدة إلى مجموعات أدواتهم بتجسيد العالم الطبيعي لأدوات جديدة؛ كما أنهم يطبقون الهندسة الجزيئية لتعديل opsins المعروفة لجعلها أكثر فائدة للتجارب المتنوعة في نطاق أوسع من الكائنات الحية.
في عام 2008 ، على سبيل المثال ، بحثنا الجينومي بقيادة فنغ تشانغ على أنواع طحالب مختلفة ، Volvox carteriوكشفت الثالثة channelrhodopsin (VChR1) ، والذي يستجيب للضوء الأصفر بدلا من اللون الأزرق كما أظهرنا مع بيتر Hegemann. باستخدام VChR1 و channelrhodopsins الأخرى معًا ، يمكننا التحكم في مجموعات مختلطة من الخلايا في وقت واحد ، مع وجود ضوء أصفر يمارس نوعًا واحدًا من التحكم في بعضها وضوء أزرق يرسل أمرًا مختلفًا للآخرين. ووجدنا الآن أن أقوى channelrhodopsin من الكل هو في الواقع هجين من VChR1 و ChR1 (بدون مساهمة من ChR2 على الإطلاق). لدينا الآن opsins المعدلة الأخرى (التي تم إنشاؤها مع عوفر يزهار ، Lief Fenno ، ليزا Gunaydin و Hegemann وطلابه) تشمل الآن طفرات channelrhodopsin "السريعة" و "البطيئة" التي تقدم تحكمًا رائعًا في توقيت ومدة إمكانات العمل: يمكن للأول أن يقود الحركة إمكانات أكثر من 200 مرة في الثانية الواحدة ، في حين أن هذا الأخير يمكن أن يدفع الخلايا إلى أو خارج الحالات المستثارة مستقرة مع نبضات واحدة من الضوء. كما يمكن لأحدث واجهاتنا الآن أن تستجيب للضوء الأحمر العميق الذي يحيط بالأشعة تحت الحمراء ، التي تبقى أكثر تركيزًا بشكل حاد ، ويخترق الأنسجة بسهولة أكبر ويتحمل جيدًا من قبل الأشخاص. كما أن العديد من المجموعات تدفع الآن إلى الأمام في مجال الهندسة ، بما في ذلك هيرومو ياوو في اليابان وإرنست بامبرج في فرانكفورت وروجر تسين في سان دييغو.
العديد من جينات الأوبسين الطبيعية التي يتم اكتشافها الآن في العديد من الجينومات غير الحيوانية تشفر البروتينات التي لا تصنعها خلايا الثدييات. لكن فيفيانا غرادينارو في مجموعتي وضعت عددا من الاستراتيجيات العامة لتحسين تقديمها وتعبيرها. على سبيل المثال ، يمكن تجميع قطع من الحمض النووي "المتاجرة" مع جينات opsin للعمل كـ "رموز zip" لضمان نقل الجينات إلى الأجزاء الصحيحة داخل خلايا الثدييات وترجمتها بشكل صحيح إلى بروتينات وظيفية. وقد ساعد هذا النهج المعمم على تحرير الذخيرة الإيكولوجية الواسعة لجينات الأوبسين الميكروبية.
كما وسعت الهندسة الجزيئية من نطاق التحكم البصري إلى ما وراء السلوكيات الكهربائية للخلايا ، إلى أحداث بيولوجية كيميائية محددة. جزء كبير من جميع العقاقير الطبية المعتمدة يعمل على عائلة من بروتينات الغشاء تسمى مستقبلات G-protein المزدوجة. هذه البروتينات تستشعر المواد الكيميائية خارج الخلية ، مثل الإبينفرين ، وتستجيب عن طريق تغيير مستويات الإشارات البيوكيميائية داخل الخلايا ، مثل أيونات الكالسيوم ، وبالتالي نشاط الخلايا. بإضافة مجال الاستشعار عن الضوء من جزيء رودوبسين إلى مستقبلات بروتين G-coupled ، في أوائل عام 2009 نشر Raag Airan وآخرون في مختبري مجموعة من المستقبلات تسمى optoXRs التي تستجيب بسرعة للضوء الأخضر. عندما يتم استخدام الفيروسات لإدخال جينات optoXR أحادية المكون في أدمغة القوارض المخبرية ، تم تمكين التحكم البصري السريع النوع من النوع الأول عبر مسارات بيوكيميائية محددة ، والعمل حتى في الثدييات تتحرك بحرية. ويجري الآن أيضا استكشاف الضوابط على الأحداث البيوكيميائية المحددة في العديد من المختبرات ، ويفتح الباب أمام optogenetics في الأساس في كل خلية ونسيج في علم الأحياء.
باستخدام أدوات الألياف البصرية التي طورناها ونشرناها في عامي 2006 و 2007 ، يمكن للباحثين الآن أن يسلّطوا الضوء على التحكم في علم البصريات لأي منطقة في الدماغ - سواء كانت سطحية أو عميقة - في الثدييات المتحركة بحرية. ولتمكين القراءة المتزامنة للإشارات الكهربائية الديناميكية الناتجة عن التحكم في optogenetic ، لدينا أيضًا أدوات ذات مقياس ميلي ثانية ونشرت هيجينات متكاملة من الألياف البصرية والأقطاب الكهربائية("optrodes"). يمكن أن ينشأ التآزر الذي طال أمده بين التحفيز البصري والتسجيل الكهربائي لأنه يمكن إعداد الاثنين بحيث لا يتداخلان مع بعضهما البعض. يمكننا الآن ، على سبيل المثال ، ملاحظة مباشرة النشاط الكهربائي المتغير في الدوائر العصبية المتضمنة في التحكم في المحرك في نفس الوقت الذي نتحكم فيه بصريًا في تلك الدوائر باستخدام opsins الميكروبية.
العودة ذهابًا وإيابًا للطب النفسي
إن أهمية علم البصريات الوراثي كأداة بحث ، لا سيما بالتزامن مع التقنيات الأخرى ، تستمر في النمو بسرعة. بالإضافة إلى توزيع هذه الجينات opsin هندسية متنوعة إلى أكثر من 700 مختبرا في جميع أنحاء العالم ، عمل طلابي بجد على مدى السنوات القليلة الماضية لتطوير وتقديم تعليمة optogenetics. لقد وجدنا أنه على الرغم من الجمع غير العادي بين التقنيات اللازمة لعلم الوراثة ، يمكن تدريس الأساسيات في دورات تدريبية مركزة في المختبر ، مما يؤدي إلى تسريع فوائد التقنية. العلماء من جميع أنحاء العالم يمارسون علم الوراثة الضوئية ويعودون إلى مؤسساتهم المنزلية ، حيث يعملون كمصادر محلية للمعرفة والحكمة ، مما يؤدي إلى تطبيقهم على مختلف الأوضاع والتحديات في جميع أنحاء العالم.
أحد الأمثلة على فئة غير متوقعة من التطبيق يتضمن تصوير الدماغ. في السنوات الأخيرة ، قام علم الأعصاب بالعديد من التطورات المستندة إلى تقنية مسح الدماغ التي يطلق عليها التصوير بالرنين المغناطيسي الوظيفي (fMRI). عادة ما يتم وصف هذه الفحوصات على أنها تقدم خرائط تفصيلية للنشاط العصبي استجابة لمختلف المحفزات. لكن بالمعنى الدقيق للكلمة ، تظهر الرنين المغناطيسي الوظيفي فقط تغييرات في مستويات الأكسجين في الدم في مناطق مختلفة من الدماغ. هذه التغييرات هي مجرد وكيل للنشاط العصبي الفعلي. ولذلك فإن بعض عدم اليقين المزعج كان دائمًا محاطًا بمسألة ما إذا كان من الممكن إطلاق إشارات الرنين المغناطيسي الوظيفي المركبة هذه عن طريق زيادة النشاط العصبي الاستثاري المحلي. في مايو الماضي ، ومع ذلك ، استخدم مختبري مجموعة من optogenetics و fMRI (يطلق عليها اسم MRI) للتحقق من أن إطلاق الخلايا العصبية المستثارة المحلية يكفي بشكل كامل لتحريك الإشارات المعقدة المكتشفة بواسطة ماسحات fMRI. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن ل ofMRI تعيين الدوائر العصبية العاملة مع الدقة والاكتمال غير ممكن من قبل مع الأقطاب الكهربائية أو المخدرات. وبذلك يساعد علم الوراثة في التحقق من الثروة العلمية في علم الأعصاب والطب النفسي وتعزيزها.
كما تم استخدام Optogenetics للسيطرة على نوع من الخلايا العصبية (خلايا hypocretin) يعتقد أنها تشارك في الخدار اضطراب النوم ، في التطبيق الأول من optogenetics إلى الثدييات المتحركة بحرية. أنواع معينة من النشاط الكهربائي في تلك العصبونات ، وجدنا ، أنشأت الانتقال المعقد للياقظة.كما تم استخدام Optogenetics للمساعدة في تحديد كيف أن الخلايا العصبية المصنعة للدوبامين قد تثير مشاعر المكافأة والسرور. في هذا العمل مع Hsing-chen Tsai ، و Feng Zhang ، و Antonello Bonci ، و Garrett Stuber و Luis de Lecea ، قمنا بإخراج الخلايا العصبية من الدوبامين بشكل جيد في الماوس في أنماط زمنية مختلفة أثناء السلوك الحر ، ووجدنا أن المعلمات التي كانت كافية لتعزيز القيادة السلوك (على سبيل المثال ، في غياب أي جديلة أو مكافأة أخرى ، اختارت الحيوانات السليمة ببساطة أن تقضي المزيد من الوقت في الأماكن التي استقبلت فيها أنواعًا معينة من النشاط الانفجاري optogenetic في الخلايا العصبية الدوبامين). هذا العمل له علاقة بالأمراض المرتبطة بالهواء والمتعلقة بالاكتئاب (كما هو الحال في مرضي المكتئب الذي لم يعد باستطاعته أن يستمتع برؤية أحفادها ، أو أنه من أكثر التجارب المجزية للبشرية) وتعاطي المخدرات ، وكذلك في عمليات المكافأة الصحية.
كما أدى النهج البصري إلى تحسين فهمنا لمرض باركنسون ، الذي ينطوي على اضطراب في معالجة المعلومات في بعض دوائر التحكم في المحرك في الدماغ. منذ تسعينيات القرن العشرين ، تلقى بعض مرضى الشلل الرعاش (باركنسون) تخفيفاً عن طريق علاج يسمى التحفيز العميق للدماغ ، حيث يقوم جهاز مزروع يشبه جهاز تنظيم ضربات القلب بتطبيق المنبهات الكهربائية المتذبذبة والموقوتة بعناية على مناطق معينة داخل الدماغ ، مثل النواة تحت المهادية subthalamic nucleus. ومع ذلك ، فإن الوعد بهذه التقنية لباركنسون (وفي الواقع مجموعة متنوعة من الحالات الأخرى) محدود جزئياً لأن الأقطاب الكهربائية تحفز خلايا الدماغ القريبة بطريقة غير انتقائية ، والفهم الطبي لماهية المنبهات للتطبيق غير مكتمل بشكل محزن. في الآونة الأخيرة ، ومع ذلك ، استخدمنا optogenetics لدراسة النماذج الحيوانية من باركنسون " اكتسبت نظرة أساسية في طبيعة الدوائر المرضية وآليات عمل التدخلات العلاجية. على سبيل المثال ، وجدنا أن التحفيز العميق للدماغ قد يكون أكثر فعالية عندما لا يستهدف الخلايا ، وإنما الروابط بين الخلايا - التي تؤثر على تدفق النشاط بين مناطق الدماغ. وقد عملنا مع Anatol Kreitzer من UCSF الذي قام بتعيين وظيفتين دائرتين في دارة حركة الدماغ: واحدة تبطئ الحركات وتسرع تسارعها ويمكنها مقاومة دولة باركنسون.
لقد تعلمنا أيضًا كيفية حث نوع واحد من الخلايا العصبية parvalbumin القشرية الحديثة ، لتعديل إيقاعات 40-دورة في الثانية في نشاط الدماغ تسمى تذبذبات غاما. وقد عرف العلم لبعض الوقت أن مرضى الفصام قد غيروا خلايا parvalbumin وأن تذبذبات غاما غير طبيعية في كل من الفصام والتوحد - لكن المعنى السببي لهذه الارتباطات (إن وجدت) لم يكن معروفًا. استخدام optogenetics ، Vikaas Sohal و Feng Zhang في مجموعتي (جنبا إلى جنب مع Li-Huei Tsai و Chris Moore في MIT والمتعاونين الآخرين) أظهروا أن خلايا parvalbumin ، بالتعاون مع أنواع الخلايا الأخرى ، تعمل على تعديل موجات جاما. هذه الموجات بدورها تعزز تدفق المعلومات من خلال الدوائر القشرية. في مرضاي المصابون بالفصام أرى ما يبدو أنه مشاكل في معالجة المعلومات ، حيث يتم النظر إلى الأحداث العشوائية الدنيئة بشكل غير صحيح على أنها أجزاء من موضوعات أو أنماط أكبر (مشكلة إعلامية قد تؤدي إلى جنون العظمة والأوهام). قد يعاني هؤلاء المرضى من بعض الإخفاقات في آلية "الإخطار" الداخلية التي تبلغنا عند الأفكار التي تولد ذاتيًا (وهي مشكلة معلوماتية ربما تكمن وراء ظاهرة مخيفة من "سماع الأصوات"). على عكس المرضى الذين يعانون من مرض طيف التوحد ، بدلاً من الروابط واسعة النطاق غير الملائمة في المعلومات ، أرى معالجة محدودة للغاية للمعلومات: فهم يفتقدون الصورة الكبيرة عن طريق التركيز بشكل ضيق جدًا على أجزاء من الأشياء ، والأشخاص ، والمحادثات ، وما إلى ذلك. قد تؤدي حالات فشل معالجة المعلومات هذه إلى إخفاق في التواصل والسلوك الاجتماعي ،
بصفتي طبيبا ، أجد هذا العمل المثير لأننا نحضر مبادئ الهندسة والتقنيات الكمية لتؤثر على الأمراض النفسية "الضبابية" التي تبدو على ما يبدو "غير واضحة". وبالتالي ، تساعد تقنية Optogenetics في نقل الطب النفسي نحو نهج هندسة الشبكات ، حيث يتم تفسير الوظائف المعقدة للدماغ (والسلوكيات التي ينتجها) على أنها خصائص للنظام العصبي التي تنشأ من ديناميكيات الكهروكيميائية للخلايا والدوائر المكونة. وبالتالي يتغير بشكل أساسي فهمنا لكيفية عمل الأنسجة المثير للكهرباء في الصحة والمرض. لقد قطعنا شوطا طويلا من bacteriorhodopsin ، في الواقع.
فضله غير متوقعه
يقضي العلماء الكثير من الوقت في التفكير ليس فقط في مختبراتهم وحقولهم الخاصة ، ولكن أيضا أسئلة أكثر عمومية حول كيفية إجراء العلوم. في لقاءات علمية كبيرة ومتنوعة (مثل الاجتماع السنوي لجمعية العلوم العصبية ، مع أكثر من 30000 مشارك) ، سمعت أحيانا من الزملاء الذين غمرهم التنوع في المجال أخذ موقف الدفاع عن الشيطان واقترحوا أنه سيكون أكثر فعالية في التركيز عشرات الآلاف من العلماء في مشروع واحد ضخم وعاجل في وقت واحد - على سبيل المثال ، القضاء على مرض الزهايمر. في الواقع ، هناك موضوع مشترك للمحادثات وصنع السياسات في العلوم ، يدرس المدى الذي ينبغي أن تسود فيه عمليات التنقيب المتنوعة أو الجهود المكثَّفة. حتى بالنسبة للجهود الصغيرة المركزة ، كم يجب أن تحدد مصادر التمويل والمنظمات العلمية جدول الأعمال العلمي وتوجه المحققين؟ليس هناك من شك في أن لكل من المناهج الموجهة والاستكشافية قيمة ، وكطبيب نفسي ممارس ، فإنني أقدر تماما الإلحاح على الجهود الموجهة. وكما فعلوا بالنسبة لي ، يمكن للحاجة الإكلينيكية ، بل ينبغي لها ، أن تقود وتحفز العلوم الأساسية والهندسة.
ولكن كيف يجب أن يتم تنفيذ هذا الإلهام بالضبط؟ حكاية علم البصريات الوراثي تقدم حجة قوية. حتى إن تصور مفهوم التحكم البصري للخلايا العصبية المستهدفة ، كما فعل كريك ، لم يتنبأ بالحاجة لعقود من البحث الأساسي النقي حول الأغشية الميكروبية. خلاصة القول هي أنه لا توجد طريقة ممكنة يمكن للمرء أن يتنبأ بتأثير علم الأحياء القديمة أو الطحالب على فهمنا لمرض باركنسون وعلاجه. ما زال الوقت مبكراً جداً في التاريخ البهيج لمسيرة الإنسانية نحو فهم العالم الطبيعي.
كلما أصبح البحث الأكثر استهدافا وتوجيها ، كلما ازدادت احتمالية إبطاء تقدمنا ، وكلما كان من المؤكد أن العوالم البعيدة وغير المكشوفة ، التي يمكن أن تنشأ فيها أفكار مدمرة حقاً ، ستنقطع تماماً عن رحلتنا العلمية المشتركة. إن التمويل الموجه بحتة سيؤثر سلبًا على الحقول الأكثر بُعدًا عن صحة الإنسان (مثل البيولوجيا القديمة) ، ولكنه سيؤدي إلى تضييق المجالات ذات الصلة بصحة الإنسان والمرض بوضوح ، مثل علم الأعصاب. في مفارقة عليا ، حتى لو كان 30،000 عالم يمكن توجيههم نحو هدف مشترك ، فإن فعل التركيز على هذا الهدف يمكن أن يضمن عدم الوصول إلى الهدف.
لا ينبغي الاستهانة بأهمية وإلحاحية هذه الأهداف. ستظهر الفوائد التي تعود على مجتمعنا وعلى الصحة العالمية للحفاظ على مجتمع صحي من الأبحاث غير الموجهة في العديد من الطرق ، بدءًا من التبصر في الأمراض النفسية إلى الحماية البيئية. فكر في أهمية العلوم الأساسية - التي يمكن أن تكون عرضة للنقد عند تحريفها - في حالة علم الوراثة الضوئية ، والتي يمكن أن تُلقى في ضوء لا يشوبه شائبة مثل الأموال التي تنفق على دراسة الجينات من حثالة الأحواض. النظر في أهمية الحفاظ على التنوع البيولوجي ، كما هو الحال في البحيرات المالحة الصحراوية القاحلة وغير القاحلة التي لا فائدة منها ، والتي نشأ منها بعض من الأوبسينات الأكثر فائدة. فلننظر مرة أخرى في وصمة مرض الدماغ - المرتبط بشدة بفقداننا للتفاهم.
في أعمال الأكسجين الميكروبية الكلاسيكية ، نجد معنى للعالم الحديث - ليس فقط للعلم ، ولكن أيضًا للطب والطب النفسي - الذي يقدم بيانًا قويًا وواضحًا لحماية البيئة ، من أجل الحفاظ على التنوع البيولوجي والسعي النقي للتفاهم. وتبين رحلة علم البصريات الوراثية التي كانت مخبأة داخل الأرض قد قطعناها بالفعل أو مررت بها ، قد توجد أدوات أساسية ، تحملها الحداثة جانباً ، تسمح لنا بتخطيط طريقنا إلى الأمام. في بعض الأحيان ، تكون هذه الأدوات المهملة أو القديمة هي الأكثر حاجة - القديمة ، والنادرة ، والصغيرة والضعيفة.
منذ بضع سنوات (خلال فترة القراءة غير الموجهة) في المراجعة السنوية للكيمياء الحيويةلقد تعثرت في تأملات كيمياء البيولوجيا في جامعة هارفارد يوجين كينيدي حول حياته المهنية والتوتر بين الماضي والمستقبل ، بين الشيخوخة والتجديد ، وبين موت جسم الإنسان وخلود الفن والعلم. وخلص كينيدي إلى أن "إخفاء الهوية هو مصير كل العلماء تقريبًا ، لأن عمل جيل واحد يمتزج تقريبًا دون أن يكون له أثر في الجيل التالي هو ثمن صغير يدفعه لتقدمه المستمر ، المسيرة الطويلة للعقل البشري. والشعور بأن المرء قد ساهم في هذا المشروع الرائع ، على الرغم من حجمه الصغير ، فهو مكافأة تكفي للعمال في نهاية اليوم ". أود أن أضيف إلى هذا الشعور الرائع فقط أن قصة علم الوراثة البصرية المذكورة أعلاه ترسل رسالة قوية وواضحة.